Maxout 如何改善肿瘤与癌症
肠道菌群与癌症发生
发布：2019-05-05
宿主与微生物共同进化，形成互惠互利的共生关系。宿主体内稳态的调节被破坏可能导致某些疾病发生的风险增加。胃肠道菌群是人类共生微生物的主要组成部分，它对宿主的健康具有很强的影响，大量研究调查了宿主-肠道菌群相互作用与疾病发生之间的联系。皮肤和阴道也具有独特的微生物群落。各个组织器官与微生物的关系以及微生物的多样性是不同的，同一个组织器官的不同部位微生物的数量和多样性也表现出一定的差异，表明炎症、癌症的发生发展的调节及其对癌症治疗的反应对于每个器官都是不同的。此外，宿主的共生微生物也是存在个体差异的，就如同人的指纹一样在每个人身上都是独一无二的，这也被认为是包括癌症在内的特定疾病发生的强效因素。人体某些器官，虽然没有微生物，但是通过细菌与特定受体结合激活下游信号通路或者通过细菌释放的各种代谢产物，也容易发生癌变，比如肝脏。细菌代谢产物可以通过循环系统从肠道到达特定器官。
许多细菌物种也被证明直接或间接与癌症发生有关。例如，结肠腺瘤和结肠癌患者中，梭杆菌属细菌特别是具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）的水平升高。该菌的DNA在肿瘤细胞中普遍存在，并与淋巴结转移相关。它通过刺激结肠癌中的Wnt信号级联反应来促进癌症发生。益生菌，尤其是乳杆菌和双歧杆菌，对宿主具有有益的影响。口服双歧杆菌可以增强对多种类型的癌症的免疫反应，而且还能增强化疗药物的功效。乳杆菌可以降低促进细胞增殖的β-连环蛋白的产生并促进了抑癌基因p53的表达。
1、菌群失衡与癌症发生
肠道微生物群落的破坏被称为菌群失调，表现为肠道菌群多样性降低，肠道有害菌的增加。人体不同器官的微生物群落多样性存在显著差异。肠道菌群的组成和活性受到饮食变化、抗生素、外源有害物质、宿主免疫系统和感染性疾病的影响。
腹腔感染与结肠癌风险增加之间的相关性强调了肠道菌群失调与癌症发生的临床意义。在遗传和诱变剂诱导的癌变动物模型中，肠道菌群组成的改变直接调节结肠癌的发生风险。此外，肠道微生物的代谢产物以肠上皮细胞为目标，要么可能诱导肿瘤发生，比如脆弱拟杆菌的某些代谢产物；要么抑制肿瘤的发生，例如短链脂肪酸。
通过调节实验小鼠模型的肠道菌群组成，包括无菌饲养、与疾病小鼠共饲养、用抗生素清除肠道菌群以及限菌小鼠（其携带的微生物是已知的），结果显示肠道菌群可参与结肠癌和肝细胞癌的发生。肠道菌群失衡可促进癌症发生。另一方面，导致菌群失衡的肥胖也是癌症发生的一个风险因素，与人类的代谢障碍有关。例如，肥胖增加了肠道产去氧胆酸的梭菌属细菌的生长，进而促进肝细胞癌的发生。同样，结肠中的膳食脂肪增加牛磺胆酸的生物合成促进致病体沃氏嗜胆菌（Bilophila wadsworthia）的生长。然而，肥胖促进的菌群失调与结肠癌之间的直接关联仍然缺乏。
许多研究报道了结肠癌患者黏膜部位的菌群失调，而且存在显著的相关性。尽管如此，具核梭杆菌被认为是导致结肠癌易感的潜在微生物物种。与克罗恩病患者的肠道菌群相比，具核梭杆菌在健康个体中的出现率较低。Apc（Min/+）小鼠因肠道多发肿瘤而被视为研究肠道肿瘤的良好动物模型，具核梭杆菌可以增加肿瘤发生率和加速肿瘤进程。表面粘附蛋白FadA是调节具核梭杆菌粘附和侵袭的主要成分，通过与不同类型的钙粘附蛋白的相应区域结合，粘附和侵袭不同类型的宿主细胞。具核梭杆菌表面粘附蛋白FadA与上皮钙粘附蛋白结合，导致结肠肿瘤中β-连环蛋白的激活，进而促进炎症和肿瘤形成。值得注意的是，在人类结肠癌样本中FadA的表达显著升高。
除了结肠癌以外，肠道菌群失调在其它一些癌症的发生中也起着关键作用。一些实验研究通过改变肠道菌群发现，肠道菌群组成的变化可以影响乳腺癌和肝细胞癌的发生和发展；同样，一些流行病学研究也调查了菌群失调及其后果，比如连续摄入抗生素之后，结肠外肿瘤包括乳腺癌的发生率升高。
宿主的免疫反应是决定微生物组成和丰度的一个关键因素，如果发生改变，将导致菌群失调。除了通过先天免疫反应调节菌群组成，一些炎症调节因子也可能形成一个对某些特定细菌物种的生长有利的环境。炎症可以影响一些代谢物的生物合成，比如由诱导型一氧化氮合酶反应产生的硝酸盐。硝酸盐可以为某些兼性厌氧微生物提供能量，使它们能够在富含专性厌氧微生物的微生物群落中存活下来。因此，在炎症性疾病的动物模型和患者中发现兼性厌氧的肠杆菌科细菌增多。同样，细菌在应对炎症反应时诱导产生的应激反应基因可能是细菌存活和生长的一个风险因素。例如，从炎症性疾病小鼠模型中分离的大肠杆菌中，多种热休克蛋白的表达上调，这会影响该大肠杆菌在肠腔的存活和生长。最后，通过发挥低丰度细菌的主导作用也可能会促进菌群失调。
2、致病性微生物与癌症发生
许多细菌物种的感染会导致癌症发生。存在于肿瘤微环境中的微生物群落可能会促进胃肠道恶性肿瘤的发生。
胃癌是大家熟知的一个细菌促进癌变的例子，幽门螺旋杆菌被认为是导致胃癌的元凶。 虽然幽门螺旋杆菌已被列为一类致癌物，然而，胃癌的发生需要一个复杂的微生物群落。例如，高胃泌素血症的转基因小鼠在幽门螺旋杆菌感染6个月后自发性萎缩性胃炎和胃肠道上皮内瘤变的发生率为80%；然而在没有胃肠道微生物定殖的情况下，该小鼠感染幽门螺旋杆菌后，胃炎减轻，上皮内瘤变延缓。幽门螺旋杆菌促进的胃萎缩和胃酸过少导致胃内微生物的过度生长，过度生长的微生物将导致膳食中氮衍生物更多的转化成致癌物质；然而，它却可以降低人类患食道癌的风险，表明菌群的组织特异性的抗癌作用。
同样，一些其它类型的癌症也可由特定的细菌病原体所引起。一种肠道沙门氏菌感染可导致胆囊癌。对特定病原体感染的适应性免疫反应活性可导致黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤的发生。幽门螺旋杆菌特异性免疫反应，比如幽门螺旋杆菌抗原特异性T辅助细胞的表达，是胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要症状。此外，空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni）和鹦鹉热衣原体（Chlamydia psittaci）也与某些淋巴瘤的发生有关。
3、微生物毒素和毒性因子与癌症发生
某些细菌物种可导致慢性炎症性疾病，从而导致活性氧的产生增加，最终调节基因毒性。同时，它们还可以通过产生可导致DNA损伤的特定细菌毒素来调节癌症的发生。由于上皮屏障的改变，细菌可以穿过它们，通过与宿主细胞直接接触很容易地将它们产生的毒素传递给宿主细胞。脆性类杆菌毒素、大肠杆菌毒素colibactin、细胞致死性膨胀毒素（CDT）等多种细菌毒素均可影响参与癌变的细胞反应，特别是那些对抗DNA损伤的细胞反应。CDT和大肠杆菌毒素可引起基因组不稳定，也被称为基因毒素。CDT是一种革兰氏阴性细菌毒素，由大肠杆菌、伤寒沙门氏菌和幽门螺旋杆菌等多数微生物产生，可促进胃肠道各个器官的癌变。一旦感染，CdtA和CdtC通过在宿主细胞之间形成一个锚点，帮助细菌附着在宿主细胞上，并使CdtB得以运输，从而导致细胞核中的DNA损伤。
大肠杆菌毒素colibactin是由聚酮合酶（pks）编码的另一种基因毒素。Pks主要表达于肠杆菌科细菌，在大肠杆菌中占优势。大肠杆菌NC101的pks可促进IL10（-/-）小鼠结肠癌的发生。同样，奇异变形菌（Proteus mirabilis）和肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）也含有pks，它们也可以诱导免疫缺陷小鼠结肠炎的发生。
此外，许多其它细菌代谢产物也可能导致基因组不稳定。例如，粪肠球菌产生的超氧自由基可以诱导双链DNA断裂，促进IL10（-/-）小鼠结肠癌的发生；相反，粪肠球菌的一个突变株因不能产生超氧自由基，则不能诱导IL10（-/-）小鼠的癌变。代谢硫酸盐的细菌（比如与结肠癌有关的梭杆菌）和δ-变形菌可产生具有基因毒性的硫化氢。消除这些基因毒性可以影响细胞稳态和肿瘤发生。
致病性微生物的致病和致癌特性依赖其毒性因子。例如，产细胞毒素相关蛋白A（CagA）的幽门螺旋杆菌感染的人，炎症性疾病和癌变水平更高。细菌毒性因子可利用宿主特定的信号级联反应激活促肿瘤发生的信号通路。例如，CagA蛋白被磷酸化后干扰细胞的正常信号转导，引发胃癌。在具有活性CagA蛋白的转基因小鼠中，它们可促进胃癌的发生；但是如果CagA不能被磷酸化，则不能促进胃癌的发生。同样，具核梭杆菌通过与上皮钙粘附蛋白相互作用激活β-连环蛋白信号通路，诱导结肠癌的发生。
4、菌群调节的代谢与癌症发生
肠道细菌所分泌的酶在人类代谢中发挥着关键作用。肠道细菌含有参与各种化合物的生物合成和分解代谢的基因。肠道菌群调节的这些代谢过程通过干扰肥胖引起的炎症性疾病、各种化合物（比如氮衍生物、乙醛以及致癌的次级胆汁酸等）的生物合成和解毒，来影响肿瘤的发生。
肠道微生物的水解酶可被用来调节胆汁酸的代谢，它通过去除胆汁酸中的极性基团，从而在很大程度上干扰胆汁酸的组成，使肠道微生物能够利用胆汁酸作为能量来源。高脂肪饮食可以改变肠道菌群组成，使去氧胆酸的产生增加。有趣的是，补充去氧胆酸可以促进肝细胞癌，而减少或清除产去氧胆酸的细菌则可以减少肝细胞癌。此外，去氧胆酸也是结肠癌和食道癌发生的风险因素，表明肠道菌群可通过产生去氧胆酸调节这些癌症的发生，特别是在肥胖的情况下。
肠道微生物代谢碳水化合物产生的短链脂肪酸对宿主具有有益影响。相反，蛋白质代谢可导致一些有害代谢物的产生，比如氨和亚硝胺等氮衍生物以及硫衍生物。高蛋白质和低碳水化合物的饮食会改变肠道细菌的代谢活性，导致抗癌代谢产物的产生减少，而有害代谢产物水平增加。植物性代谢产物的抗肿瘤和抗氧化特性归因于植物酚类等膳食中的植物化学物质。比如，植物多酚经人体摄入后，被肠道细菌产生的酶分解为更易被人体吸收的酚酸等小分子物质，增加了多酚的生物利用度和活性，进而影响癌症发生。同样，膳食中的植物雌激素也可被肠道菌群转化为活性更高的成分，比如木脂素；木脂素已被证明具有抗癌特性，肠道菌群通过影响其活性调节癌症发生。
肠道菌群在外源性物质的代谢中也发挥重要作用，它可以调节抗癌药物的生物活性和副作用。例如，一种常用于治疗结肠癌的药物——伊立替康会引起一些患者严重腹泻等副作用。正常情况下，肝脏会通过葡萄糖醛酸化过程给药物添加一个基团而解毒，但是肠道细菌产生的一种叫做β-葡萄糖醛酸酶的细菌酶会移除添加的这一基团，将药物分解成一种有毒化合物而导致严重的副作用。结合抗生素治疗或β-葡萄糖醛酸酶阻滞剂可以抑制这些副作用。
肠道微生物通过代谢某些致癌物质，导致其激活和失活，进而影响癌症发生。例如，全世界约3.6%的癌症源于慢性饮酒。酒精致癌的机制与酒精的代谢密切相关。酒精首先被乙醇脱氢酶代谢为乙醛，然后被乙醛脱氢酶进一步代谢为乙酸。在肝脏中，乙醇脱氢酶将酒精氧化为乙醛，生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶的作用下转变为无害的乙酸，因此，肝脏中的乙醛浓度明显降低。但是，口腔和肠道中某些细菌也具有乙醇脱氢酶的活性，但是乙醛的代谢却很有限，使得唾液和肠道中的乙醛浓度足够高，足以成为一种致癌物，导致口腔和肠道肿瘤的发生。
肠道菌群在激素代谢中的作用也有报道。例如，肠道菌群通过影响雌激素的肠肝循环和控制其分泌，来调节雌激素介导的癌症的发生。
肠道菌群与癌症治疗
肠道菌群调节宿主的代谢途径、免疫反应和炎症，从而在癌症的发生和发展中发挥关键作用。尽管抗癌疗法的发展取得了重大进展，特别是免疫疗法，但是许多癌症患者对抗癌疗法的反应要么非常低，要么没有效果。这可能与肠道微生物对抗癌治疗反应的调节有关。接下来，我们重点介绍肠道菌群对患者的化疗、免疫治疗和放疗的调节作用。
1、肠道菌群与化疗
化疗药物治疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一，这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。常用的化疗药物包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素和铂等重金属等。化疗药物的主要缺点在于它们在杀伤肿瘤细胞的同时，又杀伤正常组织细胞，造成严重的毒副作用。
肠道菌群通过免疫调节、易位和酶促降解等多种机制调节对癌症治疗的反应。易位是指共生菌群和致病菌群穿过肠道上皮屏障，诱导全身效应，调节化疗药物的疗效。例如，环磷酰胺（CTX）可以通过干扰许多免疫信号级联反应来诱导其抗癌作用。环磷酰胺治疗只有在存在完整的肠道菌群的情况下才有效。实验小鼠研究发现，环磷酰胺诱导的免疫激活需要某些细菌物种的参与，比如鼠乳杆菌和约氏乳杆菌；环磷酰胺治疗可导致这些细菌易位到淋巴结和脾脏，在那里刺激宿主的免疫反应。随后的研究也发现，海氏肠球菌（Enterococcus hirae）和肠道巴恩斯氏菌（Barnesiella intestinihominis）对于环磷酰胺的抗肿瘤作用是必需的。此外，抗生素处理导致化疗清除癌细胞的效果显著降低，而无菌动物对化疗没有反应。
肠道微生物群也可以直接影响抗癌药物的药物代谢动力学、抗肿瘤活性和细胞毒性。一些药物的代谢和生物利用度依赖于它们在进入血液之前接触到的各种宿主和微生物产生的酶。米索硝唑的硝基还原作用和甲氨蝶呤的代谢受到肠道菌群的调节。
除了口服抗癌药物外，注射类药物的部分代谢发生在肝脏，同时也暴露在肠道菌群中。伊立替康是一种用于治疗结肠癌的药物，是一种拓扑异构酶抑制剂，它本身是没有活性的，它在体内会被羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38，SN-38可在肝脏中通过尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶转化为SN-38-G而解毒。然而，它在肠道中又可被肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶代谢成SN-38而诱导细胞毒性。
抗癌化疗药物与肠道细菌的相互作用也会影响药物疗效。例如，研究显示，在存在非致病性大肠杆菌和魏氏李斯特菌（Listeria welshimeri）的情况下，30种化疗药物中有10种会由于生物转化而使活性受到抑制，而6种药物的靶向疗效增加。
阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用。在肠道菌群被清除的小鼠中，阿霉素的抗肿瘤效果没有改变。然而，狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）数量的增加会破坏其抗癌活性。 总之，这些发现均表明肠道菌群调节化疗药物的疗效。
2、肠道菌群与免疫治疗
有报道称，大量患者对化疗药物产生了耐药性，肿瘤复发的几率增加。近几年来，肿瘤免疫治疗被认为是癌症治疗领域最成功的方法之一。正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。然而，癌细胞对免疫治疗药物的敏感性和免疫系统的调控限制了免疫治疗的疗效。
抗白介素10抗体（anti-IL-10）和CpG寡核苷酸可以抑制实验小鼠结肠癌的生长；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可以调节实验小鼠的肿瘤坏死。然而，值得注意的是，抗生素处理会抑制TNF-α的活性以及anti-IL-10和CpG寡核苷酸的治疗效果。在免疫治疗的实验小鼠的结肠肿瘤样本中发现沙氏别样杆菌（Alistipes shahii）的数量显著增加，而且与TNF-α的表达具有强烈的相关性。口服灌胃沙氏别样杆菌可促进骨髓细胞表达TNF-α，表明它通过影响骨髓细胞免疫反应来提高免疫治疗的效果。
同样，大量研究也发现了肠道菌群在基于抑制免疫检查点的免疫治疗疗效方面的调节作用。细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）可以影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。易普利姆玛（ipilimumab）是一种能够有效阻滞CTLA-4的单克隆抗体，可以延长转移性黑色素瘤的生存率，但其作用依赖于肠道微生物来恢复T细胞活性。免疫检查点抑制剂以及针对CTLA-4和程序性细胞死亡蛋白-1 （PD1）及其配体PDL-1的单克隆抗体被证明对肺癌患者具有治疗效果。补充双歧杆菌可以提高PD-L1在因肿瘤特异性CD8+细胞活性升高而导致肠道菌群破坏的实验小鼠模型中的治疗效率。
有研究团队对249名患有肺癌、肾癌等癌症的患者进行了研究，在这些患者中，有部分患者因为各种感染或常规治疗接受了抗生素的治疗。与未接受抗生素治疗的患者相比，近期或抗PD-1治疗期间接受抗生素治疗的患者癌症复发率更高，而且接受治疗后的生存率也较低。这表明抗生素治疗后肠道微生物的减少或清除可能会干扰抗肿瘤免疫治疗的反应。同时，研究人员发现对免疫治疗反应更好的患者的肠道菌群也明显不同，那些无法从免疫治疗中获益的患者体内缺乏一种叫做Akkermansia muciniphila的细菌。随后，研究人员也利用粪菌移植的方法证明了这种细菌的益处。将“免疫治疗有反应”和“免疫治疗无反应”的患者的肠道菌群移植到经过抗生素处理的小鼠体内后，前者对免疫治疗产生反应，而后者对免疫治疗仍没有反应。如果让后者再口服补充Akkermansia muciniphila，可以重塑免疫疗法的疗效。另一项在转移性黑色素瘤患者中进行的研究也有类似的发现：研究人员在患者接受抗PD-1免疫治疗以前对其肠道菌群进行了分析，发现对免疫治疗有反应的患者体内，双歧杆菌和肠球菌更为丰富。综上所述，这些研究均表明肠道菌群可显著影响患者对抗肿瘤免疫治疗的反应。
3、肠道菌群与放疗
放疗是利用放射线治疗肿瘤的一种方法，可诱导肿瘤细胞的基因毒性，并已被证明对局部性肿瘤具有长久的疗效。先前了解的放疗的作用机制在于活性氧的产生，以靶向细胞DNA损伤。然而，放疗也可导致非靶向的系统性效应，包括基因组不稳定性和干扰免疫反应等。
肠道菌群调节放疗反应的机制仍不清楚。局部靶向放疗可以促进免疫系统调节的肿瘤细胞毒性和全身免疫反应。由于肠道菌群在传统的抗癌治疗策略中参与调节免疫原性细胞毒性，因此在放疗介导的免疫应答中也可能存在类似的作用。放疗可对骨髓和上皮细胞产生明显的损伤。接受放疗的患者和实验小鼠的肠道菌群被破坏，可引起腹泻、结肠炎和骨骼疾病。放疗还能导致肠道细胞凋亡和肠道屏障功能破坏；这些改变调节肠道免疫反应，导致肠道炎症和肠道菌群调节的系统功能的改变。
放疗促进黏膜炎和身体感染，影响抗癌治疗的实现。放疗诱导的肠道毒性受TLR3受体的调节。TLR3缺失的小鼠在放疗后，生存率延长，而肠道细胞毒性降低，表明抑制TLR3信号级联反应可能减少放疗所致的肠道毒性。放疗通过诱导DNA双链断裂，激活黑色素瘤2型炎性小体，导致细胞毒性和组织损伤。另一方面，益生菌鼠李糖乳杆菌可以保护肠道免受放疗诱导的细胞损伤。其它一些益生菌，比如嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌和某些链球菌，在抑制放疗导致的细胞毒性作用的临床试验中也表现出良好的效果。同样，头颈癌患者接受放疗治疗时补充短乳酸菌可以降低放疗诱导的黏膜炎的发生率。
益生菌的摄入可以抑制放疗诱导的细胞损伤。然而，无菌小鼠在接受全身放疗后的存活率要高于野生型小鼠；放疗后，无菌小鼠肠道内皮细胞的凋亡也较少。无菌小鼠中全身放疗诱导的细胞损伤降低，可能是由于肠道中一些致病性细菌的缺乏，因为在野生型小鼠中肠道致病菌可以在放疗后立即引起肠道炎症。无菌小鼠中全身放疗诱导的细胞损伤降低的作用机制之一可能是血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）的表达，ANGPTL4可以多种方式影响代谢、肿瘤发生和组织修复。ANGPTL4可以通过将有活性的脂蛋白脂酶二聚体转变为无活性的单体来抑制脂蛋白脂酶的活性，肠道菌群可通过抑制ANGPTL4的表达使脂蛋白脂酶的活性增强。ANGPTL4基因敲除的无菌小鼠更容易发生肠道细胞毒性。相反，那些调节ANGPTL4产生的细菌物种参与了对放疗诱导的结肠炎的保护作用。总之，肠道菌群参与调节放疗诱导的肠道损伤。
越来越多的证据表明，肠道菌群在调节癌症发生和癌症治疗反应中发挥着关键作用。抗癌药物的治疗效果在很大程度上取决于肠道菌群，它可以影响肠道以及肠道以外组织对抗癌治疗的反应。同时，肠道菌群也可以作为肿瘤发生和预测癌症治疗反应的一种潜在的生物标志物。这也将为癌症患者开发基于肠道菌群的营养干预和治疗策略提供新思路，以减少癌症治疗的非靶向影响，促进宿主免疫系统介导的抗癌活性。
宿主、药物和肠道菌群之间的相互作用非常复杂。健康的生活方式、多样化的未经加工的营养和补充安全的益生菌与益生元可以预防癌症的发生，提高癌症治疗效果和减轻药物副作用。照顾好你的肠道菌群，它也会好好的照顾你！
